Zugelassene Medikamente für Kinder mit Rheuma sind die Ausnahme

Ein heute an einer juvenilen idiopathischen Arthritis erkranktes Kind hat eine deutlich bessere Prognose zu erwarten, als es in den vergangenen Jahrzehnten der Fall war. Zu verdanken ist dies der Verbesserung der Versorgungsstrukturen in Deutschland, der Erarbeitung und Anwendung von Leitlinien und Empfehlungen und der Existenz einer pathogenetisch orientierten, in klinischen Studien mit standardisierten Prüfkriterien als wirksam erwiesenen Pharmakotherapie. Insgesamt lassen sich hierdurch heute Therapieziele formulieren, die weit über eine Symptomkontrolle hinausgehen und mit Remission oder Erreichen eines inaktiv Erkrankungsstadiums der rheumatischen Erkrankung, normalem Wachstum und normaler Entwicklung, guter bis sehr guter Lebensqualität bei Minimierung von Nebenwirkungen und Risiken den Ansprüchen und Erwartungen von Patienten, Eltern und Ärzten genügen. Allerdings gilt dies nur für einen Teil der Patienten und einen Teil der Erkrankungen insbesondere durch die seit nunmehr über 15 Jahren in zunehmender Zahl verfügbaren Biologika. So sind zur Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) mit Abatacept, Adalimumab, Etanerept und Tocilizumab insgesamt vier Biologika zugelassen, für die systemische JIA speziell zwei, Canakinumab und Tocilizumab, für die Enthesitis-assiziierte JIA (juvenile Spondylarthropathie) ebenfalls zwei, Adalimumab und Etanercept, und für die Psoriasisarthritis alleinig Etanercept. Da Studien zu weiteren Biologika nicht existieren oder nicht abgeschlossen sind, sind zum Beispiel Certolizumab, Golimumab, Infliximab Rituximab oder Ustekinumab nicht für Kinder unter 18 Jahren mit rheumatischen Erkrankungen zugelassen, obwohl sich eine vergleichbare therapeutische Wertigkeit wie bei Erwachsenen annehmen lässt. Dies führt zu einer weiterhin notwendigen Off-Label-Therapie in zahlreichen klinischen Situationen. Als Off-Label-Use wird der Einsatz eines Arzneimittels außerhalb seines bestimmungsgemäßen Gebrauchs bezüglich der Indikation, Dosierung oder des Patientenalters bezeichnet. In einer Untersuchung an einer deutschen Universitätsklinik wurden 41 Prozent der im ersten Lebensjahr stationär behandelten Kinder mit nicht zugelassen Substanzen behandelt. In der ambulanten Versorgung erhielten 61 Prozent der Patienten (253 von 417) mindestens eine Off-Label-Verschreibung und der Anteil der Off-Label- an allen Verschreibungen lag bei 31 Prozent (553 von 1812). Diese hohe Rate wird auch bei Analyse von Krankenkassendaten bestätigt, nach denen die Off-Label-Verordnung bei Kindern ambulant bei 10 bis 20 Prozent und stationär bei 30 bis 70 Prozent erfolgte. Die Off-Label-Therapie ist demnach eine gelebte tägliche Praxis bei der Versorgung von Kindern, insbesondere bei schweren Erkrankungen und bei stationärer Behandlung. Neben der Problematik der Kostenübernahme beinhaltet die Off-Label-Therapie auch ein Sicherheitsrisiko für den Patienten. In einer Analyse war das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Off-Label-Therapien bei stationären Patienten mit sechs Prozent deutlich höher als mit 3,9 Prozent innerhalb der Zulassung und fu?r ambulante Verordnungen mit 34 Prozent versus 1,4 Prozent ebenso höher. Für die spezielle Situation in der Kinderrheumatologie ist somit feststellbar, dass zwar in kleiner Zahl innovative Medikamente für einzelne Erkrankungen zugelassen sind und auch mit weiteren Zulassungen in den nächsten Jahren gerechnet werden darf, oftmals aber Alternativen bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit fehlen. Daneben sind aber bedeutsame, weil häufiger vorkommende und mit dem Risiko von Schädigungen einhergehende Erkrankungen in der Kinderrheumatologie auf eine Off-Label-Behandlung angewiesen. Dies trifft zum Beispiel für die JIA-assoziierte chronische Uveitis zu, für deren leitlinengerechte Behandlung Methotrexat und anti-TNF-Antikörper zwar notwendig, aber eben nicht zugelassen sind, sowie auch für andere bedeutsame Erkrankungen wie den systemischen Lupus erythematodes und die Lupusnephritis, eine Vielzahl von genetischen autoinflammatorischen Erkrankungen (nur für CAPS besteht die Zulassung eines Medikamentes) und Vaskulitiden im Kindesalter. In der Konsequenz werden Kinder und Jugendliche mit rheumatischen Erkrankungen zu spät oder unzureichend oder nicht der aktuellen Behandlungsmöglichkeiten entsprechend behandelt. Während schon bei Erwachsenen zahlreiche rheumatische Erkrankungen als selten zu bezeichnen sind, trifft dies für Kinder in noch höherem Maße zu. Oftmals sind diese sehr seltenen Erkrankungen besonders schwerwiegend. Damit entsteht ein Dilemma, denn bei seltenen Erkrankungen sind die Entwicklung und Überprüfung von Therapiestrategien für die Arzneimittelindustrie unwirtschaftlich. Der „paediatric investigation plan“ der European Medicines Agency (EMEA) kann dieses Problem nicht auflösen, orientiert er sich doch an Erkrankungen von Erwachsenen und ihren Parallelen im Kindesalter und keineswegs primär an den speziellen Erfordernissen betroffener Kinder. Der Verantwortung für das erkrankte Kind kann der behandelnde Kinderrheumatologe aus diesem Grund oftmals nur unter Einsatz von nicht zugelassenen und nicht klinisch geprüften Medikamenten und Therapiestrategien nachkommen. Die hierzu vom Gesetzgeber getroffenen Regelungen zur ambulanten Off-Label-Therapie erfordern eine schwere gesundheitliche Beeinträchtigung (lebensbedrohlich bzw. auf Dauer beeinträchtigend) oder ein mit Schmerzen verbundenes Leiden, die mangels therapeutischer Alternativen nicht wirksam behandelt werden könnten, und dass Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden könnte bzw. ein Behandlungserfolg zu erwarten ist. Während die ersten Bedingungen in der Regel erfüllt sind, ist die dritte oftmals problematisch, da hier im Normalfall kontrollierte Doppelblindstudien vorausgesetzt werden. Diese hochgeschätzte Evidenz ist bedauerlicherweise in der Realität eher „Wunschdenken“, denn solche doppelblindrandomisierten Studien stehen allenfalls für sehr wenige häufigere Erkrankungen zur Verfügung. Eine Ablehnung eines Off-Label-Therapieantrages, begründet seitens der Kostenträger mit fehlenden Studienergebnissen aus Doppelblindstudien, ist demnach keine Seltenheit. Die Ausweitung der restriktiven Regeln auf den Gebrauch von Arzneimittel im Rahmen einer stationären Behandlung von hier ja besonders schwer erkrankten Kindern könnte sogar eine Gefährdung des Kindeswohls nach sich ziehen und stellt auf jeden Fall einen Eingriff in die Therapieentscheidungsfreiheit des Arztes dar. Im Fazit werden insbesondere Kinder mit schweren Erkrankungen mit einem Risiko für eine bleibende Schädigung in unserer Gesellschaft schlechter medizinisch versorgt als Erwachsene. Die beteiligten Elemente der Gesellschaft von der Politik über die Medizin bis hin zur Industrie müssen ihre Verantwortung für diese Situation wahrnehmen. 

Prof. Dr. med. Gerd Horneff 

Sein Medizinstudium absolvierte Gerd Horneff in Köln. Als Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin arbeitete er als leitender Oberarzt in Düsseldorf und wurde später zum außerplanmäßigen Professor für Kinder- und Jugendmedizin an der Universität Halle-Wittenberg berufen. Aktuell ist Horneff Direktor des Zentrums für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie an der Asklepios Kinderklinik in Sankt Augustin sowie Chefarzt der Abteilung für Allgemeine Kinder- und Jugendmedizin. Ebenso ist er Schatzmeister des Kooperativen Rheumazentrum Aachen-Köln-Bonn.