Professor Gerhard Ehninger und sein Team entwickeln in Dresden revolutionäre Leukämie-Therapien

Seit 21 Jahren ist Gerhard Ehninger Leiter der Medizinischen Klinik I am Universitätsklinikum; in dieser Zeit hat er zahlreiche Entwicklungen persönlich begleitet. In der Hämatologie untersucht sein Team bösartige Krankheiten des blutbildenden, beziehungsweise lymphatischen Systems, zu denen akute und chronische Leukämien, Lymphonerkrankungen, das Multiple Myelom, sowie Myelodysplastische Syndrome gehören. Vor allem die Leukämie-Therapien sind in der Forschung ein bedeutendes Thema. Die Diagnostik und Behandlung von gut- und bösartigen Bluterkankungen hilft der Medizin einerseits, um sie besser mit molekularer Analyse charaktierieren zu können, andererseits sollen durch klinische Studien die Behandlungen weiter verbessert werden. Nicht immer ist es leicht, dafür Probanden zu finden: „Bei einigen seltenen Formen der Krankheit müsste man allein in Dresden wahrscheinlich 50 Jahre lang Studien betreiben, um auswertbare Ergebnisse zu erhalten“, erklärt der Professor. „Aus dem Grund ist für uns die internationale Zusammenarbeit von großer Bedeutung – je mehr man nach Subgruppen von Krankheiten schaut, die molekular definiert sind, desto kleiner werden sie und desto mehr muss man zusammenarbeiten.“

 

Im Falle der akuten myeloischen Leukämie gibt es 30 bis 40 Untergruppen, die jeweils genau definiert werden müssen, weil sie sich durch Chromosomenveränderungen, Oberflächenmerkmale oder Proteinmutationen unterscheiden. Die Studie, die hier einen Durchbruch erzielte, koordinierte Ehningers Kollege, Professor Uwe Platzbecker, gemeinsam mit einem Team aus Italien. Aus den 2012 im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnissen geht hervor, dass man heute über 90 Prozent der Betroffenen heilen kann und zudem praktisch alle Patienten inzwischen durch die schwere Phase des Therapiebeginns kommen. „Mittlerweile ist das die am besten behandelbare myeloische Leukämie“, resümiert Ehninger. „Dabei können wir ganz auf eine Chemotherapie verzichten. Erstmals kann damit eine Erkrankung, die im gesamten Körper verteilt ist, ohne Zytostatika geheilt werden – ein Paradigma, das wir uns angenommen haben.“

Einst die schlimmste Diagnose Die neue Methode greift nicht länger – wie bei der klassischen Chemotherapie – in den Zellstoffwechsel der erkrankten Zellen ein, sondern bringt die unreifen Frühformen der Leukozyten, die bei der Erkrankung die funktionstüchtigen Immunzellen verdrängen, zur Ausdifferenzierung. Dabei setzen die Mediziner einen Abkömmling des Vitamin A gemeinsam mit dem Zellgift Arsentrioxid ein, das in geringen Dosen vom Körper toleriert wird. „Vor 30 Jahren sah die Situation noch ganz anders aus“, erzählt Ehninger. Als er 1978 mit seiner Forschung in Tübingen begann, hatte er einen Kollegen und Freund, in dessen Blutbild sich eine akute Promyelozytenleukämie zeigte. Damals war diese Krankheit, die heute so gute Heilungschancen aufweist, die schlimmste Diagnose, die man stellen konnte, da sie mit schwerer Blutungsneigung einhergeht. So wurde der Freund und Forscher schließlich zu einem Patienten, der letztlich an der Erkrankung verstorben ist – das Thema verfolgt Ehninger seitdem ein ganzes Leben und der Mediziner glaubt, dass sich so ein Kreis schließt. „In dieser Zeit hat sich sehr viel entwickelt“, stellt er fest, „doch man sieht auch, wie lange solche Veränderungen manchmal dauern  können. Aber sich daran zu beteiligen und aktiv einen Beitrag zu leisten, ist eine faszinierende Aufgabe.“ Die Unterschiede der einzelnen Krankheitstypen sind vielfältig: Neben akutem und chronischem Verlauf lassen sich myeloische und lymphatische Leukämien abgrenzen – je nachdem, ob der Ursprung der Krankheit im Knochenmark liegt oder auf eine Entartung der Zellen im Lymphsystem zurückgeht.

 

Das Potential zur Reifung der Immunzellen ist dann in der Regel fehlerhaft, sodass die Differenzierung stoppt und sich beispielsweise Myeloische Blasten als Vorläuferzellen von reifen Granulozyten im Blut anhäufen und unkontrolliert vermehren. Dadurch werden gesunden Zellen, die für die Immunabwehr lebensnot wendig sind, verdrängt – die Betroffenen sind blass, schwach, müde, appetit- und antriebslos und sehr anfällig für Infektionen und Blutungen. Während akute Erkrankungen aggressiver sind und unbehandelt in wenigen Monaten zum Tod führen, verlaufen chronische Leukämien über mehrere Jahre schleichend, bis es zum gefährlichen Umkippen des Blutbilds und zum Versagen der Blutbildung kommt. Diese Formen mit langsamerem Verlauf betreffen meist Patienten im Erwachsenenalter, während akute Leukämien schon in frühen Lebensphasen auftreten. Mit circa elf- bis zwölftausend Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr zählt die Leukämie zu den selteneren Krebsformen (zum Vergleich: Brustkrebs tritt circa sieben mal öfter auf), ist jedoch die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Bei früher Erkennung gibt es inzwischen jedoch gute Heilungschancen, für dieverschiedene Therapieformen infrage kommen.

 

Auf der Suche nach alternativen Therapien Standardmäßig wird Blutkrebs mit einer intensiven Chemotherapie bekämpft, bei der der Nukleinsäurestoffwechsel in den erkrankten Zellen, zum Beispiel durch die Gabe falscher Vorstufen, blockiert wird. Eines dieser Medikamente ist Daunorubicin (auch Daunomycin), das mit der DNA interkaliert und durch die schnelle Teilung der erkrankten Zellen vor allem auf diese toxisch wirkt. Häufig kombiniert man die Chemotherapie mit einer Bestrahlung oder es kommt zur Knochenmarktransplantation, wobei vorher das patienteneigene kranke Knochenmark durch Strahlen oder hochdosierte Chemotherapie zerstört wurde. Während dieser Phase sind die Erkrankten besonders anfällig; die Blutbildung muss nun durch fremde (allogene) oder körpereigene (autologe) Stammzellen ersetzt werden, die vorher aus dem Knochenmark entnommen wurden. Der autologe Ansatz funktioniert hier jedoch häufig nicht, da man dort bereits geschädigte Zellen des Patienten rückübertragen kann. Aus dem Gedanken, möglichst effizient passende Zellspender zu finden, entwickelte Ehninger gemeinsam mit seinem Kollegen Dr. Peter Harf die Idee der Deutschen Knochenmarkspendedatei (DKMS), die sie 1991 ins Leben riefen. Mittlerweile ist daraus mit mehr als 3 Millionen Spendern die weltgrößte Datenbank für Stammzellspenden geworden, die einen ihrer Hauptsitze noch immer in Dresden hat. Ein Problem, das bei Transplantationen auftritt, ist die hohe Infektionsanfälligkeit der Patienten durch Immunsuppressiva, die die Abstoßung der körperfremden Zellen verhindern sollen. Durch die gebremste Immunreaktion ist es in diesem Zustand für Viren, die sich schon im Körper befinden, leichter, Infektionen zu verursachen. Ein weiterer Schwerpunkt der Forschungsgruppe um Professor Ehninger ist daher die Untersuchung und Unterbindung solcher Infektionen. Im letzten Jahr publizierten die Mediziner Daten zum neu entwikkelten Medikament Letermovir, das beim Herpesvirus CMV die Vermehrung stoppt, indem es an einer virusspezifischen Terminase angreift, die für die Freisetzung der Viren ausihren Wirtszellen verantwortlich ist. Auf diese Art lässt sich die Gefahr der Infektion nach einer Transplantation minimieren. Alternativ zur Chemotherapie suchen die Forscher immer mehr nach neuen Medikamenten. Durch die Entdeckung neuer Signalwege in den Zellen wurde in Dresden ein Ansatz gefunden, der zukünftig effektiv zur Krebsheilung beitragen soll. Angriffspunkt ist dabei die FLT3-Kinase, die bei Leukämien häufig mutiert ist. Sie ist verantwortlich für die Übertragung eines Phosphatrests, der schließlich zur Zellproliferation führt. In einer Studie im Auftrag der Pharmaindustrie konnten die Wissenschaftler diesen Prozess erfolgreich blockieren und damit die erkrankten Zellen abtöten.

Hilfe zur Selbsthilfe: Unterstützung der körpereigenen Abwehr Ein großer Schwerpunkt der Hämatologie liegt heute auch in der Weiterentwicklung der Immunotherapien, bei denen Ehninger und seine Kollegen zwei Hauptansätze verfolgen: Das allgemeine Prinzip ist jeweils die Wiederherstellung der Immunkompetenz – was zwar auch über eine allogene Transplantation erfolgen kann, jedoch dabei den Körper des Patienten manchmal schädigt. Mit der Reaktivierung seines Immunsystems wird es dem Betroffenen möglich, aus eigener Kraft heraus gegen den Krebs anzukämpfen. Das Problem, das allen Ansätzen zugrunde liegt, ist, dass die entarteten Zellen durch Mutationen auf ihrer Oberfläche von den T-Zellen des Immunsystems nicht mehr als fehlerhaft erkannt werden können; es gibt keine Bindungsstelle für den Angriff der Lymphozyten. Ein vielversprechendes Medikament enthält daher als Wirkstoff ein Eiweiß, das als bispezifischer Antikörper eine Brükkenbindung der Abwehrzellen mit den erkrankten herstellen kann und so die Krebszellen an den richtigen Ort transportiert, wo sie vom Körper des Patienten selbst bekämpft werden können. Normalerweise erkennt ein Antikörper mit seinem variablen Teil nur ein Oberflächenmerkmal; die Herstellung solcher bispezifischer Proteine kann jedoch durch Klonierung zwei verschiedene kombinieren. Die Idee beschrieben Forscher bereits vor 20 Jahren; im Augenblick wird die Methode hocheffizient für den CD19-Marker auf der Oberfläche seltener Amyeloischer Lymphozytenleukämiezellen eingesetzt – die Hoffnung ist, die Therapie auch auf Zellen mit CD33-Struktur, die bei wesentlich mehr Patienten vorkommt, zu übertragen und schließlich auch gegen myeloische Zellen und 

solide Tumoren einzusetzen. Derzeit ist das Medikament dafür in der Herstellung, in vitro-Studien wurden bereits abgeschlossen und Ende des Jahres könnte es erste klinische Studien dazu geben. Eine weitere Entwicklungslinie, die das Team in Dresden verfolgt, ist die gentechnologische Veränderung von T-Zellen zur Bekämpfung der kranken Leukozyten. Dabei werden dem Patienten Immunzellen entnommen und mit TZellstimulatoren behandelt, sodass sie zusätzlich einen weiteren Antigenrezeptor ausbilden und die mutierten Zellen besser erkennen und vernichten können. Diese Methode ist zehn Mal effizienter, jedoch auch risikoreicher, und kommt zum Einsatz, wenn andere Therapien – zum Beispiel aufgrund von ImmunEscape – nicht anschlagen. In dem Fall sind die entarteten Zellen durch mehrere Mutationen sehr aggressiv geworden und vermehren sich so schnell, dass das Immunsystem nicht mehr in der Lage ist, sie zu beseitigen. Durch die radikalere Methode der manipulierten, so genannten CAR Cells stellt die Therapie ein neues Gleichgewicht her, sodass die körpereigene Abwehr unterstützt wird. Professor Ehninger erklärt: „Das Ziel dieser Ansätze ist es jeweils, im Blutbild eine komplette Remission zu erreichen, das bedeutet, dass die fehlerhaften Zellen lichtmikroskopisch nicht mehr nachweisbar sind.“

Synergien durch interdisziplinäre Zusammenarbeit Für die Professoren der Uniklinik ist die interdiszipliäre Vernetzung in den Therapien immer wichtiger geworden. Bei der Behandlung von Tumoren wird heute nach Möglichkeit zuerst operiert, woraufhin eine Bestrahlung folgt und schließlich die Vermeidung der Metastasenbildung 

unter Chemotherapie fortgeführt wird. Um die Forschung in den verschiedenen Bereichen zu verbinden, gründete Gerhard Ehninger in Dresden das Universitäskrebszentrum mit, dessen Leiter er von der ersten Stunde an war. Zu den Vorteilen der Synergien erklärt er: „Keine Disziplin kann heute mehr alleine die verschiedenen Krebserkrankungen nach internationalen Standards behandeln.“ Die Forschung im Hämatologischen Bereich ist zum Teil auch sehr grundlagenorientiert. Beispielsweise unterstützt die Deutsche Forschungsgemeinschaft die Arbeit am Universitätsklinikum mit dem Sonderforschungsbereich SFB 655 „From Cells to Tissues“, der zahlreiche Gruppen in neuronaler und immunologischer Forschung vereint (siehe Infokasten). Viele Ansätze sind jedoch auch transnational mit dem Ziel, bald in die Klinik zu kommen. Solche klinischen Studien werden national und international beispielsweise über die Studienallianz Leukämien durchgeführt und von Ehninger von Dresden aus geleitet. Zu den neuen Fortschritten in der Leukämietherapie wurden beispielsweise Ergebnisse publiziert, die von neun deutschen Univeritätskliniken, vier tschechischen und 45 weiteren generiert worden sind. In der Konsequenz konnten damit Therapien von zweieinhalb Jahren auf acht Monate verkürzt werden, von denen nur noch ein Monat stationär behandelt werden muss, während der Patient früher ein dreiviertel Jahr im Krank enhaus zubrachte. Bei klinischen Studien in der Onkologie wird zunächst eine Dosissteigerung bei Krebspatienten getestet, wobei das neue Medikament potentielle Nebenwirkungen noch sehr ausprägt. Im Gegensatz zum individuellen Heilversuch, wird hier jedoch genau beobachtet und in einer Statistik von 12 bis 20 Patienten die tolerable Dosis verglichen. Anschließend kann es zur Phase 2 der Studie kommen, die das Nebenwirkungspotential bei einer fixen Dosis für 30 bis 40 Patienten ins Auge fasst, und deren Reaktionen vergleicht. Infolge der Ergebnisse kann es teilweise direkt zur Zulassung kommen oder auch bei guter Ansprechrate zur Phase 3, in der das neue Medikament mit einem bestehenden Standard verglichen wird. Patienten, die für solche Studien ausgewählt werden, sprechen auf andere Therapien nicht (mehr) an und bekommen daher über die Teilnahme auch die Möglichkeit, Zugang zu neuartigen Wirkstoffen zu erhalten.

 

Forschungsbrücken – international und in der Region Gerhard Ehninger sieht sich im Bezug auf die Studien als Brückenbauer und so auch in seiner Klinik Strukturen verändert und optimiert. Seine Aktivität kennt dabei keine Grenzen: „In den letzten Jahren wird es mehr und mehr bedeutend, als Forscher auch unternehmerisch aktiv zu sein, da man beispielsweise neue Wirkstoffe dauerhaft als Produkt entwikkeln will, das langfristig überall auf der Welt helfen kann.“ Im Jahr 2012 gründete er daher mit dem Immunologen und Pharmazeuten Professor Michael Bachmann die Firma GEMoaB Monoclonals GmbH, um die Ansätze der neuen Immuntherapien noch effizienter weiter

entwickeln zu können. Mehrere Millionen Euro kosten solche Methoden allein, bis sie zur Anwendung kommen – Fördermittel für die Forschung kann man über Kooperationen mit großen Pharmafirmen organisieren, die jedoch eine hohe unternehmerische Beweglichkeit voraussetzen. Ein amerikanischer Konzern schließt beispielsweise kategorisch keinen Forschungsvertrag mit Universitäten ab, da es dort keinen konkreten Ansprechpartner für Verhandlungen gäbe. Die wirtschaftliche Aktivität, die mit der Forschung verknüpft ist, sieht Ehninger als  charakteristisch für sich selbst – aber auch als Verantwortungsbewusstsein gegenüber seiner Region: „Wir wollen nicht nur neue Therapien oder bessere diagnostische Techniken erreichen, sondern damit auch Mittel nach Dresden und Sachsen bringen und neue Arbeitsplätze schaffen.“ Dabei geht es häufig um qualifizierte Stellen, die wichtig für den hiesigen Nachwuchs sind, erklärt er; beispielsweise gibt es in Dresden ein Molekulardiagnostisches Labor, welches das weltgrößte Gewebetypisierungslabor ist. Durch verschiedene Firmen sind in der Stadt insgesamt über 200 zusätzliche Arbeitsstellen entstanden. Ehninger glaubt, dass man darauf stolz sein kann: „Dass wir so intensive interdiszipliäre Kooperationen haben – mit dem Max Planck Institut, Biotec oder dem CRTD – ist für mich auch ein bisschen Dresden-Spirit!“